Under lång tid har forskare försökt hitta en gemensam biologisk nämnare mellan olika former av sjukdomen amyotrofisk lateralskleros (ALS). Hittills har man identifierat över 50 gener som är kopplade till sjukdomen, men för majoriteten av alla som drabbas vet man inte orsaken. En ny studie visar nu att spontana mutationer i hjärnbarken kan vara en del av förklaringen.
Åren 2019–2025 har ett svenskt-tyskt ALS-forskarkonsortium mellan universitetssjukhusen i Umeå, Ulm och Mannheim-Heidelberg utfört avancerade genetiska analyser på prov från hjärnbarken från avlidna ALS-patienter. Resultaten, som publicerats i den internationella vetenskapliga tidskriften Brain, bidrar med ny kunskap om möjliga genetiska mekanismer bakom sporadisk ALS, det vill säga ALS av okänd orsak och utan förekomst av sjukdom i släkten.
ALS är en progressiv neurodegenerativ sjukdom som drabbar motorneuron i hjärna och ryggmärg. Endast en mindre andel av patienterna har en identifierbar ärftlig mutation, medan den genetiska bakgrunden till majoriteten av fallen – sporadisk ALS – till stor del varit okänd. Den aktuella studien har haft som mål att undersöka om somatisk mosaicism, det vill säga genetiska förändringar som uppstår i enskilda celler under individens livstid, kan bidra till sjukdomsutvecklingen.
I studien ingick vävnadsprov från hjärnbarken från 13 patienter med sporadisk ALS-sjukdom, fem patienter med ärftlig familjär sjukdom och sex personer med andra sjukdomar.
Med hjälp av DNA-sekvensering av ALS-associerade gener identifierades en signifikant ökning av somatiska varianter i sporadisk ALS, men inte hos patienter med familjär ALS med känd monogen orsak. DNA-analys av blodprov från samma patienter visade inga förändringar i de gener som var muterade i patienternas hjärnor.
Alla 13 patienter med sporadisk ALS hade anmärkningsvärt minst två sådana mutationer och oftast i två olika sjukdomsanlag. Vanligast förekommande var funktionsförlustmutation i sjukdomsgenen FUS som fanns hos nästan alla 13 patienter – och enstaka patienter hade till och med två mutationer i FUS-genen. Andra gener som var muterade var bland andra TBK1, NEK1, VAPB och MAPT, och en vanlig kombination var en FUS-mutation i kombination med en mutation i TBK1.
För att kartlägga vilka celltyper som drabbas analyserades även RNA-sekvenseringsdata från enskilda celler i motorhjärnbarken. Resultaten visade att somatiska mutationer förekommer i högre grad i excitatoriska nervceller jämfört med andra celltyper, särskilt hos patienter med sporadisk ALS. Detta stärker hypotesen att sjukdomsinitiering startar i nervcellen och pekar ut excitatoriska neuron som en potentiell utgångspunkt för den patologiska processen.
Neurologen och forskaren Karin Forsberg och överläkaren i neurologi och professorn Peter Andersen har genomfört studien i samabete med forskare vid två universitet i Tyskland.
BildMattias Pettersson– Våra resultat tyder på att även genetiska förändringar som bara finns i en begränsad del av hjärnans nervceller kan räcka för att starta sjukdomsprocessen, säger Peter Andersen, professor vid Umeå universitet och överläkare i neurologi vid Norrlands universitetssjukhus (NUS).
Studien ger stöd för en modell där sporadisk ALS delvis kan orsakas av ackumulering av somatiska mutationer i motorhjärnbarken. Studien ger därmed ny förståelse för varför ALS uppstår och varför sjukdomsförloppet kan skilja så mycket mellan olika individer.
Även om medtoden i dag enbart kan utföras på särskild tillvaratagen obduktionsvävnad kan upptäckten få stor betydelse för framtida diagnostik och behandling. Om somatiska mutationer kan identifieras hos levande patienter, till exempel via blod eller ryggvätska, skulle det på sikt kunna öppna för mer individanpassade och genriktade terapier – även för patienter utan ärftlig ALS.
Det finns många typer ALS-sjukdom med olika orsak. 1993 identifierades genförändring (mutation) i DNA-genen för proteinet SOD1 som orsak till 2–5 procent av all ALS-sjukdom. Senare har ytterligare 52 olika ALS-gener identifierats hos patienter, men fortfarande är etiologin (orsaken) till merparten av ALS okänd och kallas då sporadisk ALS (sALS). Mycket forskning pågår för att hitta sjukdomsorsaken hos dessa. ALS-sjukdomsbilden är snarlik mellan patienter med sALS och patienter med mutation i några av de 53 sjukdomsgener som har hittats hos patienter med ärftlig familjär ALS sjukdom (fALS). Forskare har länge sökt efter en gemensam biologisk nämnare mellan sporadisk och familjär ALS-sjukdom.
ALS-forskargruppen vid Umeå universitet och NUS bildades 1992 och sedan 1993 har forskargruppen samlat in forskningsblodprov från ALS-patienter från hela Sverige (och tidigare hela Norden). Omfattande molekylärbiologiska och genetiska analyser har utförts och flera ärftliga sjukdomsanlag har identifierats hos patienter med familjär ärftlig ALS-sjukdom.
På initiativ från anhöriga till en patient initierades 1993 ett obduktionsprojekt för att studera förändringarna i nervsystemet hos patienter med olika typer av ALS-sjukdom. Med godkännande från Etikprövningsmyndigheten kan patienter donera sin kropp till medicinsk forskning om ALS och ALS-associerade sjukdomar. En viktig kunskapsvinst vi har fått är upptäckten av att flera typer av ALS-sjukdom är starkt kopplad till en rad andra sjukdomar. Sedan 1993 har cirka 180 sådana obduktioner utförts på patienter från hela Sverige. Det är vävnad från 18 av dessa patienter som har studerats i detta projekt.
Projektet har utförts med stöd från Knut och Alice Wallenbergs stiftelse, ALS-Fonden, Hjärnfonden, Neuroförbundet, Vetenskapsrådet, Bertil Hållstens stiftelse, Region Västerbotten, Umeå universitets Insamlingsstiftelse, Fort Knox Välgörenhetsstiftelse, Olsson & Olssons Välgörenhetsstiftelse.
Referens: .
BRAIN 2025 December 11, Online ahead of print. PMID 41378777.
Medverkande forskare i Sverige är Karin ME Forsberg, lektor, docent och ALS-läkare, och Peter M Andersen, professor, docent och överläkare i neurologi, båda vid neurologiska kliniken, Norrlands universitetssjukhus (NUS), Region Västerbotten, och institutionen för klinisk vetenskap, neurovetenskaper, medicinska fakulteten, Umeå universitet. Huvudansvarig forskare är professor Jochen H Weishaupt, Ulm universitet i Tyskland, och professor Lena Voith von Voithenberg, Heidelberg universitet i Tyskland.
