NYHET
Forskare vid Kemiska institutionen, Umeå universitet, har upptäckt en ny mekanism som förklarar hur ett enzym kan skilja mellan två kemiskt mycket likartade substrat, ATP och GTP. Resultaten är publicerade i den amerikanska vetenskapliga tidskriften Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS.
Text: Anna-Lena Lindskog
Ett substrat 盲r den molekyl som binder till den aktiva ytan i ett enzym, varp氓 enzymet katalyserar en kemisk reaktion som g枚r att substratet omvandlas till en produkt. Enzymer som katalyserar livsviktiga processer i cellerna m氓ste kunna plocka ut och k盲nna igen sina substrat i den cellul盲ra soppan, vilket 盲r komplicerat d氓 m氓nga liknande molekyler 盲r n盲rvarande. Speciellt viktigt blir det om de liknande substraten 盲r n枚dv盲ndiga i andra, lika livsviktiga, processer.
Ett av de viktigaste substraten i en cell 盲r energimolekylen ATP. ATP k盲nns bland annat igen av det essentiella enzymet adenylatkinas, vars funktion 盲r att kontrollera energibalansen i celler. GTP 盲r en molekyl som skiljer sig fr氓n ATP med bara ett par atomer. I j盲mf枚relse med ATP har GTP specifika cellul盲ra funktioner, till exempel vid proteinsyntes och signalering. En forskargruppering vid kemiska institutionen har nu uppt盲ckt och utrett den molekyl盲ra mekanism som f枚rklarar hur adenylatkinas kan skilja p氓 ATP och GTP. Detta 盲r viktigt i celler eftersom GTP beh枚ver 鈥漵kyddas鈥 d氓 det f枚rekommer i mycket mindre m盲ngd och beh枚vs f枚r speciella funktioner.
鈥 Vi fann att ATP triggar en aktiverande konformations盲ndring hos enzymet. Vid bindande av GTP d盲remot l氓ser sig enzymet i en inaktiv konformation. Endast den ATP-bundna formen av enzymet leder till enzymatisk katalys, s盲ger Magnus Wolf-Watz, universitetslektor vid Kemiska institutionen och en av forskarna bakom studien. Denna skenbart enkla mekanism ger ett effektivt skydd f枚r GTP-poolen i en cell genom att adenylatkinas deaktiveras om GTP binder. 鈥 Vi uppt盲ckte ocks氓 att samma aminosyror som var viktiga f枚r korrekt inbindning av ATP ocks氓 ser till att GTP binds i den l氓sta och inaktiva konformationen, forts盲tter Magnus Wolf-Watz. Slutsatsen 盲r att ett antal aminosyror i enzymet evolution盲rt selekterats f枚r dubbla roller, vilket 盲r en helt ny uppt盲ckt.
Uppt盲ckten var m枚jlig genom ett interdisciplin盲rt angreppss盲tt som har innefattat r枚ntgenkristallografi (Uwe Sauer), syntetisk organisk kemi (Christian Hedberg) och NMR-spektroskopi (Magnus Wolf-Watz). Viktigt f枚r studien 盲r ocks氓 Wallenberg Fellow-programmet.
鈥 Det ger mig m枚jlighet att f枚rdjupa mig i nya samarbeten som detta projekt, s盲ger Christian Hedberg som tidigare utsetts till Wallenberg Academy Fellow. En av anledningarna att v盲lja Ume氓 som forskningsmilj枚 盲r just m枚jligheten f枚r den h盲r typen av interdisciplin盲ra angrepp p氓 fr氓gest盲llningar som ligger utanf枚r g盲ngse ramar f枚r respektive forskningsf盲lt.
F枚rste f枚rfattare av studien 盲r Per Rogne, f枚rste forskningsingenj枚r, som bland annat har implementerat ny NMR-metodologi som anv盲ndes f枚r att m盲ta interna avst氓nd i enzymet. Finansiering fr氓n Kempestiftelserna har ocks氓 varit viktigt f枚r att studien skulle kunna genomf枚ras.
鈥 Det 盲r helt enkelt s氓 att Kempestiftelsernas st枚d har varit helt n枚dv盲ndigt f枚r att vi skulle kunna g枚ra denna uppt盲ckt, s盲ger Magnus Wolf-Watz.
Proteinforskning av h枚gsta klass kan bedrivas vid Kemiskt Biologiskt Centrum, KBC, vid Ume氓 universitet mycket tack vare de v盲l utvecklade kristallografi-, NMR- infrastrukturerna som etablerats med st枚d fr氓n Kempestiftelserna. NMR-faciliteten 盲r en del av den nationella NMR-infrastrukturen . 脛ven proteinexpertisplattformen, , 盲r en viktig komponent f枚r proteinstudierna vid KBC.
Originalartikel: Molecular Mechanism of ATP versus GTP Selectivity of Adenylate Kinase, Per Rogne, Marie Rosselin, Christin Grundstr枚m, Christian Hedberg, Uwe H. Sauer, and Magnus Wolf-Watz, PNAS 2018, https://doi.org/10.1073/pnas.1721508115.
